جینسینگ و تاثیر آن بر درمان بیماری‌ های قلبی

[vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]جینسینگ و تاثیر آن بر درمان بیماری‌ های قلبی[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

چکیده: 

جینسینگ دارای خواص درمانی بسیار زیادی است. تاکنون فواید جینسینگ در درمان بسیاری از بیماری‌ها مطالعه و اثبات شده است. خواص درمانی جینسینگ به مواد سازنده آن نسبت داده می‌شود. جین سینوزیدها گروهی از مواد آلی هستند. جین سینوزیدها، عمده مواد سازنده جینسینگ را تشکیل می‌دهند. امروزه، بسیاری از مطالعات بر روی جین سینوزیدها تخلیص شده تمرکز دارد. محققان، مکانیسم اثر خاص جین سینوزیدها را به جای عصاره‌های گیاهی تام جینسینگ، روی بیماری‌های قلبی عروقی (CVDs) مطالعه کرده‌اند. از بین انواع مختلف جین سینوزیدها، جین سینوزیدها خالص شده مانند Rb1، Rg1، Rg3، Rh1، Re و Rd به‌طور ویژه مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. اگرچه گزارش‌های زیادی در مورد مکانیسم‌های مولکولی و کاربردهای پزشکی جین سینوزیدها در درمان بیماری‌های قلبی عروقی وجود دارد، نگرانی‌های زیادی نیز در این باره وجود دارد. در این مقاله قرار است در مورد کارکردهای دارویی بی‌شمار و مزایای بالقوه جینسینگ در زمینه بیماری‌های قلبی عروقی بحث می‌کنیم. نتایج مطالعات in vitro و in vivo نشان می‌دهد که جینسینگ از طریق خواص مختلف آن، از جمله آنتی‌اکسیداسیون، کاهش چسبندگی پلاکت‌ها، تنظیم وازوموتور، بهبود پروفایل لیپیدی و تأثیرگذاری بر کانال‌های مختلف یونی، اثرات بالقوه مثبتی بر بیماری‌های قلبی دارد. تا به امروز، تقریباً ۴۰ جین سینوزید شناسایی شده است و هر کدام به دلیل تفاوت در ساختار شیمیایی مکانیسم عمل متفاوتی دارند. هدف این بررسی ارائه اطلاعات جامع در مورد کاربردهای سنتی، فیتوشیمی و فارماکولوژی جینسینگ، به ویژه در کنترل فشار خون بالا و عملکرد قلبی عروقی است. علاوه بر این، این بررسی همچنین بینشی از فرصت‌های تحقیق و توسعه آینده در مورد فعالیت‌های بیولوژیکی جینسینگ ارائه می‌دهد.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]واژه‌های کلیدی: اثر آنتی‌اکسیدانی، بیماری‌های قلبی عروقی، پروفایل لیپیدی، محافظت از میوکارد، تون وازوموتور[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]برای دانلود فایل مقاله روی دکمه زیر کلیک کنید[/vc_column_text][vc_btn title=”داننلود فایل مقاله” color=”primary” link=”url:http%3A%2F%2Fshams.kdnews.ir%2Fwp-content%2Fuploads%2F2023%2F02%2F%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF-%D9%88-%D8%AA%D8%A7%D8%AB%DB%8C%D8%B1-%D8%A2%D9%86-%D8%A8%D8%B1-%D8%AF%D8%B1%D9%85%D8%A7%D9%86-%D8%A8%DB%8C%D9%85%D8%A7%D8%B1%DB%8C_%D9%87%D8%A7%DB%8C-%D9%82%D9%84%D8%A8%DB%8C.pdf|title:%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF-%D9%88-%D8%AA%D8%A7%D8%AB%DB%8C%D8%B1-%D8%A2%D9%86-%D8%A8%D8%B1-%D8%AF%D8%B1%D9%85%D8%A7%D9%86-%D8%A8%DB%8C%D9%85%D8%A7%D8%B1%DB%8C_%D9%87%D8%A7%DB%8C-%D9%82%D9%84%D8%A8%DB%8C”][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]نکته: این مقاله، یک مقاله تخصصی است. این مقاله برای متخصصان حوزه پزشکی، داروسازی، طب سنتی، طب مکمل، بیوتکنولوژیست‌ها، زیست شناسان و گیاه شناسان مناسب می‌باشد.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_separator][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

مقدمه:

بیماری قلبی عروقی (CVD) علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است. بر اساس آخرین گزارش سازمان بهداشت جهانی، بیماری‌های قلبی عروقی، مسئول ۳۲ درصد از کل مرگ و میرها در سال می‌باشد. تقریبا حدود ۱۷.۵ میلیون نفر در سال، بر اثر ابتلا به بیماری‌های قلبی عروقی، جان خود را از دست می‌دهند (۱) اگرچه بیماری‌های قلبی عروقی، به عنوان یک بیماری رایج در کشورهای توسعه یافته در نظر گرفته می‌شود، بروز این گونه بیماری‌ها در کشورهای در حال توسعه نیز رو به افزایش است. CVD معمولاً ناشی از اختلال عملکرد عروقی است. به عنوان مثال CVD می‌تواند در نتیجه آترواسکلروز، ترومبوز یا فشار خون بالا باشد. این اختلالات می‌تواند سبب اختلال در عملکرد اندام‌ها شود. مهمتر از همه، قلب و مغز می‌توانند تحت تأثیر این موارد قرار بگیرد. زمانی که مغز و یا قلب تحت این شرایط قرار گرفت ممکن است سکته مغزی یا انفارکتوس میوکارد رخ دهد. در چند دهه گذشته، پیشرفت‌های عمده‌ای در درمان برخی از انواع بیماری‌های قلبی عروقی رقم خورده است. با این حال کشف گزینه‌ها و راهکارهای درمانی جدید، برای همه انواع CVD مورد نیاز است. علاوه بر این، بهبود و توسعه روش‌های تشخیصی بسیار مهم است، زیرا با شناسایی مراحل اولیه بیماری، می‌توان تمرکز درمان را، از درمان به پیشگیری تغییر داد (۲).

CVD علت اصلی عوارض و مرگ و میر میلیون‌ها نفر در سراسر جهان است. CVD شامل انواع بیماری‌ها مانند بیماری عروق محیطی، بیماری عروق کرونر، نارسایی قلبی، دیس لیپیدمی‌ها و فشار خون بالا می‌باشد (۳).

افراد از هر نژاد، سن و جنسی ممکن است از انواع بیماری‌های قلبی رنج ببرند. نارسایی قلبی، پارگی میوکارد یا آریتمی، نتیجه نکروز میوکارد به دنبال انفارکتوس است (۴).

علی‌رغم پیشرفت‌های اخیر علم پزشکی، انفارکتوس میوکارد و مرگ ناگهانی همچنان به عنوان یکی از علل اصلی عوارض و مرگ و میر در بسیاری از کشورها باقی مانده است.

علاوه بر این، عوامل خطرزا مانند سیگار کشیدن، افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، سطوح پایین کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، دیابت قندی و فشار خون از علل اولیه CVD هستند (۵).

مطالعات اخیر نشان می‌دهد که التهاب عروقی ممکن است در آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر نیز ظاهر شود (۶).

یک وضعیت التهابی در دیواره شریان توسط اینترلوکین‌ها، سیتوکین‌ها و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) تولید شده توسط گلبول‌های سفید ایجاد می‌شود. لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) یک لیپوپروتئین آتروژنیک است که به فضای زیر اندوتلیال دسترسی پیدا می‌کند و هنگامی که در ماتریکس بین سلولی به دام می‌افتد، دچار تغییرات اکسیداتیو می‌شود (۷).

جینسینگ پاناکس (Panax ginseng) یک داروی گیاهی است. بیش از ۲۰۰۰ سال است که از جینسینگ برای درمان انواع مختلف بیماری‌ها استفاده می‌شود. جینسینگ یکی از با ارزش‌ترین گیاهان دارویی است. نام پاناکس (Panax) به معنای «همه شفابخش» است. همه شفا بخش احتمالاً از باورهای سنتی که در مورد جینسینگ وجود دارد ناشی شده است. باورهای سنتی در مورد جینسینگ معتقد است که خواص مختلف جینسینگ می‌تواند تمام جنبه‌های بیماری را که بدن انسان با آن مواجه می‌شود درمان کند (یعنی به عنوان نوشدارویی برای بدن انسان عمل می‌کند). در میان گونه‌های جینسینگ، جینسینگ کره‌ای (P. ginseng)، جینسینگ چینی (Panax notoginseng) و جینسینگ آمریکایی (Panax quinquefolius) رایج ترین نوع جینسینگ در سراسر جهان هستند. مطالعات متعددی که در سال‌های اخیر انجام شده است؛ به جای استفاده از عصاره کامل جینسینگ در برابر بیماری‌های مختلف، تمرکز خود را بر روی استفاده از جین‌سنوزیدهای خالص گذاشته‌اند (۸–۱۳).

از میان انواع جین سینوزیدهای مختلف، Rb1، Rg1، Rg3، Re و Rd به‌طور ویژه‌ مورد مطالعه قرار گرفته‌اند (۱۳).[/vc_column_text][vc_cta h2=”بیشتر بخوانید” style=”3d” color=”grey” css_animation=”fadeInDown”]

جینسینگ چگونه به کاهش استرس کمک می‌کند؟

[/vc_cta][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

اثر جینسینگ بر بهبود گردش خون و فعالیت آنتی اکسیدانی:

جینسینگ و جین سینوزیدها دارای خواص شل کنندگی عروق، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد سرطانی هستند. علاوه بر این، جین سینوزیدها بر روی سیستم عصبی نیز تاثیر گذار هستند (۱۴). نکته جالب و قابل توجه اینجاست که اثربخشی جینسینگ در افراد مبتلا به بیماری در مقایسه با افراد سالم، بسیار بیشتر است.  یعنی جینسینگ در افراد بیمار فواید بیشتری نشان داده است ( ۱۵– ۱۷).

مطالعه مروری قبلی، شواهد بسیار خوبی را در مورد پتانسیل درمانی جینسینگ، برای CVD نشان داد. این مطالعه نشان داد که جینسینگ از طریق مکانیسم‌های مختلف، از جمله آنتی اکسیدان، اصلاح عملکرد وازوموتور، کاهش چسبندگی پلاکت، تأثیر بر کانال‌های یونی، تغییر آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی خودمختار، بهبود پروفایل لیپیدی، مزایای بالقوه‌ای بر سیستم قلبی عروقی دارد (۱۲).

کره‌ای‌ها از ریشه‌ها و عصاره‌های جینسینگ برای تجدید قوای بدن، تقویت عملکرد ذهن و بهبود وضعیت فیزیکی بدن استفاده می‌کنند. جینسینگ همچنین به‌طور گسترده در افراد مبتلا به عوامل خطرزای قلبی عروقی مانند افراد مبتلا به فشار خون بالا و کلسترول بالا استفاده می‌شود.

ایسکمی قلبی می‌تواند باعث آسیب‌ به میوکارد شود. ایسکمی قلبی منجر به تولید گونه‌های فعال اکسیژن می‌شود. در چنین مواردی، مصرف جینسینگ می‌تواند جریان خون کرونر را به سطوح طبیعی بازگرداند (۱۸).

مطالعه‌ای بر روی حیوانات حامل تومور انجام شد. این حیوانات با جینسینگ تحت درمان قرار گرفتند. منشاء این تومور‌ها، ویروسی بود.  نتیجه بدست آمده نشان داد که مصرف ۴۰ میلی گرم جینسینگ در روز، منجر به تحریک سلول‌های واسطه ایمنی غیر اختصاصی و افزایش طول عمر موش‌های حامل تومور می‌شود. عصاره جینسینگ تعداد مطلق سلول‌های کشنده طبیعی و مونوسیت‌ها را افزایش داد. این درحالی بود که عصاره جینسینگ تعداد سلول‌های تومور را در مغز استخوان و طحال کاهش داد (۱۹).

گونه‌های فعال اکسیژن می‌توانند به غشای گلبول‌های قرمز آسیب وارد کنند. مطالعات نشان داده است که جین سینوزیدها Rg2 و Rh1 می‌توانند از بروز این آسیب جلوگیری کنند. این دو جین سینوزید از افزایش ویسکوزیته سوسپانسیون گلبول‌های قرمز و اختلال در ازدیاد طول گلبول قرمز در پاسخ به تنش برشی جلوگیری کردند (۲۰).

پروتئین  Nrf2، به عنوان مهم‌ترین هدف درمان دارویی برای بیماری‌هایی مانند سرطان به شمار می‌رود، زیرا می‌تواند با پیوستن به توالی‌های خاص DNA، منجر به بیان ژن‌های آنتی‌اکسیدانی و ضدالتهابی متعدد شده و فعالیت آنزیم‌های درگیر در بروز سرطان را کاهش یا مهار کند. محققان معتقدند که Nrf2 با توانایی بالا ممکن است در جهت تقویت آنتی‌اکسیدان‌ها، مبارزه با آسیب سلولی و بافت یا اکسیداسیون، مفید باشد که منجر به آترواسکلروز می‌شود. مطالعات نشان داده است که جینسینگ آمریکایی باعث افزایش چشمگیر بیان پروتئین Nrf2، جابجایی هسته‌ای Nrf2، فعالیت رونویسی Nrf2، اتصال مستقیم Nrf2 به پروموتورهای ژن هدف و بیان گروهی از ژن‌های آنتی اکسیداتیو که توسط Nrf2 در سلول‌های H9C2 هدایت می‌شوند، شد. تجویز و مصرف خوراکی جینسینگ آمریکایی، به‌طور قابل توجهی فعالیت Nrf2 را در قلب موش افزایش داد. این نتایج نشان می‌دهد که جینسینگ آمریکایی استرس اکسیداتیو و مرگ سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو در قلب را از طریق فعال کردن مسیر Nrf2 سرکوب می‌کند. در نتیجه می‌توان گفت که جینسینگ می‌تواند محافظت قلبی، در برابر بازسازی پاتولوژیک قلب ایجاد کند (۲۱).

مطالعه دیگری با هدف تعیین و مقایسه اثر پیشگیرانه جینسینگ سفید کره‌ای و جینسینگ قرمز بر استرس اکسیداتیو سلول‌های HepG2 تیمار شده با H_۲O_۲ انجام شد. نتیجه این مطالعه نشان داد که ساپونین‌های موجود در جینسینگ، انتشار MDA (malondialdehyde) ناشی از H_۲O_۲ و تولید گونه‌های فعال اکسیژن را به‌طور قابل توجهی کاهش داد. همچنین، فراکسیون‌های ساپونین به‌طور موثری فعالیت آنزیم‌های آنتی اکسیدانی درون سلولی از جمله کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز و سوپراکسید دیسموتاز را در سلول‌های کبدی HepG2 تیمار شده با H_۲O_۲ افزایش دادند. جینسینگ قرمز در مقایسه با جینسینگ سفید، عملکرد آنتی اکسیدانی بهتری از خود نشان داد (۲۲).

جین سینوزیدها با افزایش تولید ۶-کتو پروستاگلاندین F1α و کاهش پراکسیداسیون لیپیدی از آسیب خونرسانی مجدد میوکارد محافظت می‌کنند (۲۳).

مطالعه‌ای با هدف بررسی اثرات جین سینوزیدها Rb1، یکی از اجزای اصلی موجود در جینسینگ، بر اختلال عملکرد اندوتلیال ناشی از Hcy (Homocysteine) و تغییرات مولکولی در شریان‌های کرونر خوک انجام گرفت. این مطالعه، اولین مطالعه‌ای است که نشان می‌دهد جین سینوزیدها Rb1 می‌تواند به‌طور موثری اختلال عملکرد اندوتلیال ناشی از Hcy را مسدود کند. همچنین این مطالعه نشان داد که Rb1  تولید آنیون سوپراکسید و کاهش eNOS را در شریان‌های کرونر خوک مسدود کرد (۲۴).

جین سینوزید  Re یک آنتی اکسیدان قوی است که از قلب در برابر آسیب‌های ناشی از اکسیدان‌ها محافظت می‌کند. مکانیسم عمل جین سینوزید  Re، مهار رادیکال‌ها می‌باشد. جین سینوزید  Re می‌تواند H_۲O_۲ و هیدروکسیل را به‌طور ویژه‌ای مهار کند. این جین سینوزید نقش مهمی در اثرات آنتی اکسیدانی برای افزایش بقای قلب و عملکرد انقباضی در طول ایسکمی و خونرسانی مجدد دارد (۲۵–۲۶). این نتایج نشان می‌دهد که جین سینوزیدها Re به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می‌کند. این ماده از کاردیومیوسیت‌ها در برابر آسیب اکسیدان ناشی از اکسیدان‌های اگزوژن و اندوژن محافظت می‌کند. اثرات محافظتی جین سینوزید Re به مهار رادیکال‌های H_۲O_۲ و هیدروکسیل نسبت داده می‌شود.[/vc_column_text][vc_cta h2=”بیشتر بخوانید” style=”3d” color=”grey” css_animation=”fadeInDown”]

طریقه مصرف جینسینگ برای بهبود کیفیت اسپرم

[/vc_cta][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_single_image image=”12546″ img_size=”full” alignment=”center”][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

اثر جینسینگ در تعدیل عملکرد عروقی:

وقتی گلوکز به کربن بیستم جین سینوزیدهای Re، Rd و R1 متصل می‌شود، جین سینوزیدها به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می‌کنند. در مقابل، اگر هیچ بخش قندی به کربن بیستم جین سینوزیدها مانند Rg3، Rh2 و Rg2 متصل نشده باشد، جین سینوزیدها به عنوان یک پرواکسیدانت عمل می‌کنند. در جین سینوزیدهایی مانند Rh1، گلوکز به جای کربن ۲۰ به ششمین کربن متصل می‌شود و در این حالت، جین سینوزید فقط به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می‌کند (۲۷).

همه این گزارش‌های جمع‌آوری شده نشان داد که پیشگیری از تولید گونه‌های فعال اکسیژن توسط جینسینگ ممکن است نقطه عطف مهمی در پیشگیری از آسیب اکسیداتیو باشد. جین سینوزید Rb1 دارای اثرات محافظتی بر روی سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان در شرایط آزمایشگاهی است (۲۸).

عصاره آبی جینسینگ قرمز کره‌ای با فعال کردن مسیرهای کیناز ۱/۲ تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی وابسته به فسفوئینوزیتول-۳-کیناز (PI3K) و مسیرهای نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیال (eNOS) در سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان، رگ زایی را تحریک می‌کند (۲۹).

مطالعه‌ای نشان داد که کانال‌های پتاسیم سلول‌های ماهیچه صاف عروقی توسط جین سینوزید Re از طریق مسیرهای PI3K/Akt و NO فعال شده‌اند (۳۰).

مطالعه دیگری نشان داد که جین سینوزید Re دارای اثرات غیر ژنومیک در سلول‌های اندوتلیال است. جین سینوزید Re این عمل را از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی (GR) انجام می‌دهد (۳۱).

در سطح مولکولی، Rb1 به گیرنده‌های استروژن متصل می‌شود و رونویسی فاکتور مشتق شده از اپیتلیوم رنگدانه را تحریک می‌کند که به نوبه خود، مورفوژنز مویرگی مبتنی بر ماتریکس را مهار می‌کند (۳۲).

مطالعه دیگری با هدف بررسی اثرات عصاره‌های P. ginseng و P. notoginseng  بر تکثیر و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسانی (HUVECs) انجام شد. این مطالعه در شرایط آزمایشگاهی انجام داده شد عصاره‌های P. ginseng و P. notoginseng سبب القای تکثیر VEC، مهاجرت، سنتز DNA و بیان mRNA VEGF می‌شود. نتایج نشان می‌دهد که این عصاره‌ها  تاثیر خاصی بر پیدایش و توسعه عروق جدید در میوکارد ایسکمیک دارند (۳۳).

آنژیوژنز نقش مهمی در طیف وسیعی از فرایندهای فیزیولوژیکی مانند بهبود زخم و رشد جنین ایفا می‌کند. در واقع، بسیاری از بیماری‌ها با عدم تعادل در تنظیم رگ زایی همراه هستند که در آنها تشکیل عروق خونی بیش از حد و یا ناکافی انجام می‌شود. مطالعه‌ای با هدف بررسی اثرات Panax notoginseng بر روی رگ زایی انجام گرفت. همه نتایج حاصل شده از این مطالعه نشان می‌دهند که Panax notoginseng می‌تواند سبب القای رگ‌زایی شود (۳۴).

طبق تحقیقات، ثابت شده است که آتروژنز با التهاب عروقی همراه است. در مطالعه‌ای اثر ضد آتروژنیک ساپونین‌های P. notoginseng (PNS) در موش‌های فاقد آپولیپوپروتئین E (apoE) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه ثابت شد که PNS دارای فعالیت ضد آتروژنیک است. در این مطالعه همچنین ثابت شد که PNS این کار را از طریق مکانیسم‌های کاهش دهنده چربی و التهابی ضد عروقی انجام می‌دهد (۳۵).

جین سینوزیدها تولید اکسید نیتریک (NO) را در اندوتلیوم عروقی افزایش می‌دهند. از میان انواع جین سینوزیدها، جین سنوزید Rg3 فعال‌ترین مورد در بین ساپونین‌های جینسینگ است. سوال اینجاست که آیا Rg3 بر فسفوریلاسیون و بیان نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیال (eNOS) در سلول‌های اندوتلیال انسان ECV 304 تأثیر می‌گذارد یا خیر؟ طبق نتایج بدست آمده از مطالعه Hien TT و همکاران (۲۰۱۰)  Rg3 هم فسفوریلاسیون و هم بیان eNOS را به صورت وابسته به غلظت افزایش می‌دهد (۳۶).

ترکیب K (CK؛ ۲۰-O-بتا-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)، یکی از متابولیت‌های فعال موجود در جینسینگ است. فعالیت ضد سرطانی ترکیب K از طریق القای آپوپتوز در سرطان‌های مختلف به اثبات رسیده است. در مطالعه‌ای، فعالیت ضد رگ زایی ترکیب K و مکانیسم‌های مولکولی آن در سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان (HUVECs) بررسی شد. یافته‌های این مطالعه برای اولین بار نشان می‌دهد که ترکیب K از طریق مهار MAPK و AKT p38 در HUVECs فعالیت ضد رگ ‌زایی را اعمال می‌کند (۳۷).

طی تحقیقات انجام شده، نشان داده شده است که جین سنوزیدها سبب تحریک تولید اکسید نیتریک (NO)  در سلول‌های اندوتلیال آئورت می‌شوند. Rb1 یکی از انواع جین سینوزیدهای موجود در جینسینگ است. مطالعه‌ای به‌منظور پاسخ به این سوال که آیا جین سنوزید Rb1 واقعاً می‌تواند تولید NO را القا کند یا خیر انجام شد. نتیجه این مطالعه نشان داد که تولید NO به سرعت توسط Rb1 افزایش می‌یابد. نتایج نشان  می‌دهد که مسیرهای PI3kinase/Akt و MEK/ERK و گیرنده آندروژن در تنظیم فعال‌سازی حاد eNOS توسط Rb1 در سلول‌های اندوتلیال آئورت انسان نقش دارند (۳۸).

مطالعه دیگری نیز نشان داد  که جین سینوزید با فسفوریلاسیون GR، PI3K، Akt/PKB و eNOS باعث آزادسازی NO در سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان می‌شود (۳۹).

در مطالعه‌ای که بر روی سگ‌ها انجام گرفت؛ نشان داده شد که جین سینوزید Rg3 باعث اتساع عروق می‌شود. این نتیجه نشان می‌دهد سفتی شریان و رگ‌ها توسط جینسینگ قرمز کره‌ای و جین سینوزید Rg3 بهبود می‌یابد (۴۰،۴۱).[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_single_image image=”12545″ img_size=”full” alignment=”center”][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

اثربخشی جینسینگ در تنظیم عملکردهای وازوموتور: 

اختلال عملکرد ماهیچه صاف عروقی و مهار تکثیر ناشی از آنژیوتانسین II توسط جین سنوزید Rg3 تحریک می‌شود(۴۲،۴۳). علاوه بر این، جینسینگ قرمز کره‌ای، سفتی شریان را در فشار خون بالا بهبود می‌بخشد (۴۴). به طور کلی، این نتایج نشان دهنده بهبود عملکرد وازوموتور توسط جینسینگ است.

در ابتدا تصور می‌شد که جینسینگ ممکن است فشار خون را تا سطوح مضری افزایش دهد. این باور به این دلیل به وجود آمده بود چون مطالعات قبلی نشان داده است که جینسینگ بیماران مبتلا به فشار خون پایین را درمان می‌کند. جینسینگ فشار خون را در این افراد به سطح طبیعی باز می‌گرداند. تحقیقات جدیدتر اما نشان داده است که جینسینگ همچنین می‌تواند سبب کاهش فشار خون، در افراد مبتلا به فشار خون بالا ‌شود (۴۵).

خاصیت کاهش فشار خون جینسینگ کره‌ای، به تولید NO مشتق از سلول‌های اندوتلیال عروقی نسبت داده می‌شود (۴۶).

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که جینسینگ دارای فعالیت‌های بیوشیمیایی و دارویی برای کنترل فشار خون است. دوزهای پایین‌تر جینسینگ اثرات ضد فشار خون بیشتری نسبت به دوزهای بالاتر دارد (۴۷) و گردش خون را از طریق اتساع عروق بهبود می‌بخشد (۴۶).

اثر کاهنده فشار خون جینسینگ با مهار پاسخ‌های میوژنیک بر روی رگ‌های خونی انجام می‌شود (۴۸).  علاوه بر این، جینسینگ از آسیب بافت محافظت می‌کند. طبق نتایج حاصل شده از این مطالعات می‌توان گفت جینسینگ می‌تواند راهکاری جدید جهت درمان بیماری‌های قلبی باشد (۴۹).[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

جینسینگ و تاثیر آن در بهبود عملکرد قلب:

ساپونین‌های موجود در  P. notoginseng از قلب در برابر سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین محافظت می‌کنند. ساپونین‌ها همچنین مانع بروز هیپرتروفی قلبی ناشی از مونوکروتالین در موش‌ها می‌شود (۵۰،۵۱).

کوآرکتاسیون آئورت یکی از عواملی است که سبب هیپرتروفی بطن چپ می‌شود. طی تحقیقات اثبات شده است که جین سینوزید Rg1 می‌تواند از بروز هیپرتروفی بطن چپ پیشگیری کند. این عمل Rg1 از طریق تولید و انتشار NO درون‌زا انجام می‌شود (۵۲).

مطالعه دیگری نیز با هدف بررسی اینکه آیا Rg1 اثر محافظتی بر هیپرتروفی بطن چپ موش صحرایی دارد یا خیر نیز انجام شد. به مدت ۲۱ روز به این موش‌ها Rg1  در دوزهای مختلف (۳.۷۵, ۷.۵ و ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) داده شد. نتیجه حاصل شده از این مطالعه نشان داد که Rg1 می‌تواند به‌طور قابل توجهی هیپرتروفی بطن چپ ناشی از کوآرکتاسیون آئورت شکمی را به صورت وابسته به دوز بهبود بخشد. این مطالعه همچنین مکانیسم عمل Rg1 را نیز پیش‌بینی کرد. پیش بینی محققان این مطالعه این است  که این حفاظت، به دلیل اثرات مهاری Rg1 بر مسیرهای سیگنالینگ کلسینورین و MAP کیناز می‌باشد (۵۳).

ginseng همچنین با تعدیل فعالیت های Bcl-2 و کاسپاز-۳ در طول هیپوکسی و خونرسانی مجدد، آپوپتوز را در قلب نوزادان سرکوب می‌کند (۵۴).

علاوه بر این، کاردیومیوسیت‌ها توسط جین سنوزید Rg1 از آسیب اکسیداتیو از طریق آنتی اکسیداسیون و تعدیل کلسیم درون سلولی محافظت شده‌اند (۵۵).

ساپونین تام، پاناکسادیول و پاناکساتریول‌های موجود در جینسینگ، قادر به محافظت از قلب در برابر آسیب‌های ایسکمی هستند (۵۶).

مطالعات قدیمی‌تر نشان دادند که Rb1 می‌تواند آسیب خونرسانی مجدد ایسکمی میوکارد (MI/R) را در میوکارد غیر دیابتی کاهش دهد. سوال اینجاست که آیا جین سینوزید Rb1 می‌تواند آسیب ایسکمی میوکارد را در افراد دیابتی کاهش دهد یا خیر. برای رسیدن به پاسخ این سوال Wu و همکاران  (۲۰۱۱) مطالعه‌ای انجام دادند. در این مطالعه اثبات شد که جین سنوزید Rb1 اثرات محافظتی در برابر آسیب ایسکمی میوکارد در موش‌های دیابتی اعمال می‌کند. این عمل از طریق فعال سازی مسیر فسفاتیدیل ۳-کیناز (PI3K)/Akt انجام شد. بنابراین این مطالعه یک پیش شرط دارویی جدید با جین سنوزید Rb1 را در میوکارد دیابتی نشان می‌دهد (۵۷).

برخی از مطالعات نشان می‌دهد که هیپرتروفی قلبی و نارسایی قلبی توسط جینسینگ از طریق تعدیل Nhe-1 و کاهش فعال سازی کلسینورین جلوگیری می‌شود (۵۸).

ترکیب K متابولیت جدیدی است که توسط باکتری‌های روده ایجاد می‌شود و به‌طور طبیعی در جینسینگ وجود ندارد. در مطالعه‌ای بررسی شد  آیا مصرف ترکیب K اثرات محافظتی بر آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد میوکارد و مکانیسم‌های بالقوه آن دارد یا خیر. این مطالعه نشان داد که حفاظت از قلب توسط NO توسط ترکیب K از طریق مسیر Akt/PI3K تسهیل می‌شود (۵۹).

در نهایت و با بررسی مجموع این مطالعات، می‌توان گفت  که جینسینگ عملکرد قلب را پس از زوال بافت میوکارد حفظ می‌کند.[/vc_column_text][vc_cta h2=”بیشتر بخوانید” style=”3d” color=”grey” css_animation=”fadeInDown”]

جینسینگ را چگونه مصرف کنم؟

[/vc_cta][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

اثر جینسینگ در مهار تجمع پلاکتی:

مطالعه‌ای با هدف بررسی فعالیت‌های ضد ترومبوتیک و ضد پلاکتی عصاره جینسینگ قرمز کره‌ای (KRGE) بر روی ترومبوز شریان کاروتید موش صحرایی در داخل بدن و تجمع پلاکتی در شرایط in vitro و ex vivo انجام شد. عصاره جینسینگ قرمز کره‌ای به‌طور قابل توجهی از ترومبوز شریان کاروتید موش در داخل بدن به صورت وابسته به دوز جلوگیری می‌کند. این نتایج نشان می‌دهد که جینسینگ قرمز دارای اثر ضد ترومبوتیک قوی در داخل بدن است. اثر ضد ترومبوتیک جینسینگ ممکن است به دلیل اثرات ضد پلاکتی جینسینگ باشد. مصرف جینسینگ قرمز ممکن است برای افراد با خطر بالای بیماری‌های ترومبوتیک و قلبی عروقی مفید باشد (۶۰).

گزارش شده است که ساپونین‌های موجود در جینسینگ قرمز کره‌ای، تشکیل سیترولین را افزایش می‌دهد. سیترولین نیز سبب فعال شدن NOS می‌شود. در نتیجه می‌توان گفت که جین سنوزیدهای موجود در جینسینگ می‌توانند سبب افزایش آزادسازی NO از سلول های اندوتلیال آئورت موش شوند (۶۱).

جینسینگ قرمز کره‌ای همچنین دارای اثرات محافظتی قابل توجهی بر ترومبوز شریانی در داخل بدن است. این اثرات محافظتی ممکن است به دلیل فعالیت ضد پلاکتی به جای فعالیت ضد انعقادی باشد. این نتیجه نشان می‌دهد که مصرف جینسینگ قرمز ممکن است برای افراد با خطر بالای ترومبوز و CVD نیز مفید باشد (۶۲).

جین سینوزید Rg3 یکی از ساپونین‌های اصلی موجود در جینسینگ است. این جین سینوزید دارای اثرات ضد پلاکتی است. مطالعه‌ای برای رسیدن به پاسخ این سوال که آیا دی هیدروژین سنوزید Rg3 فعالیت ضد پلاکتی دارد یا خیر نیز انجام شد. روی هم رفته، نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که دی هیدروژین سینوزید Rg3 از طریق مدولاسیون اجزای سیگنالینگ پایین دست مانند cAMP و ERK2، تجمع پلاکتی را به شدت مهار می‌کند (۶۳).

برخی از فعل و انفعالات هم افزایی بین جینسینگ قرمز کره‌ای و وارفارین در بیماران با تعویض دریچه قلبی وجود دارد. جینسینگ قرمز کره‌ای را می‌توان با نظارت دقیق و تحت دستورالعمل‌های مناسب در بیمارانی که در طول تعویض دریچه قلب وارفارین مصرف می کنند، استفاده کرد. از آنجایی که چنین بیمارانی می‌توانند مقادیر بیشتری از جینسینگ قرمز کره‌ای همراه با وارفارین مصرف کنند، این ترکیب را می‌توان در درمان افتادگی یا میترال دریچه قلب نیز به کار برد (۶۴).

جینسینگ محبوب ترین گیاهی است که برای درمان بیماری‌های ایسکمیک قلب در جامعه چینی استفاده می‌شود. محققان مطالعه‌ای برای رسیدن به پاسخ این سوال که آیا جین سنوزیدها می‌توانند جریان شریان کرونری قلب ایسکمیک را افزایش دهند یا خیر انجام دادند.

در این مطالعه اثبات شد که جین سینوزید تام استخراج شده از جینسینگ می‌تواند جریان پرفیوژن کرونر قلب جدا شده را افزایش دهد. جین سینوزید همچنین از بافت‌های قلب در برابر آسیب ایسکمی/پرفیوژن مجدد محافظت می‌کند. این اثر جین سینوزیدهای تام با فعال سازی سیگنالینگ PI3K/Akt-eNOS و تولید NO صورت می‌گیرد (۶۵).

نکته : در نهایت و با بررسی مجموع این مطالعات، می‌توان گفت  که  جینسینگ دارای یک اثر ضد ترومبوتیک قوی در داخل بدن است. این عمل جینسینگ ممکن است به دلیل فعالیت ضد پلاکتی به جای فعالیت ضد انعقادی باشد، و مصرف جینسینگ ممکن است برای افراد با خطر بالای ترومبوز و CVD مفید باشد.

بیماران مبتلا به ایسکمی میوکارد پس از درمان با عصاره جینسینگ قرمز، بهبودی در جریان عروق کرونر نشان دادند (۶۶).  این نتیجه نشان می‌دهد که گردش خون به‌طور قابل توجهی توسط خواص ضد انعقادی جینسینگ بهبود یافته است.

آیا جینسینگ قرمز کره‌ای می تواند تجمع پلاکتی افزایش یافته با کلسترول خون را کاهش دهد یا خیر؟ برای رسیدن به پاسخ این سوال، محققان تحقیقی را انجام دادند. این مطالعه بررسی کرد که آیا مصرف روزانه یک عصاره آبی  جینسینگ قرمز کره‌ای می‌تواند از تجمع پلاکتی افزایش یافته با کلسترول خون و پیشرفت آترواسکلروز هیپرکلسترولمیک جلوگیری کند یا خیر. مصرف روزانه ۲۰۰ میلی گرم بر کیلوگرم عصاره آبی جینسینگ قرمز کره‌ای به مدت ۸ هفته به شدت تجمع پلاکتی ناشی از دوزهای پایین آگونیست‌ها را مهار  کرد. در نتیجه، مصرف روزانه عصاره آبی جینسینگ قرمز کره‌ای می‌تواند یک اقدام جایگزین مفید برای پیشگیری از تشکیل ترومبوز و آتروم در هیپرکلسترولمی باشد (۶۷).

ساپونین‌های P. notoginseng با تنظیم لیپید با اثرات ضد التهابی آن، آترواسکلروز را کاهش می‌دهند (۶۸).[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

جمع بندی جینسینگ و تاثیر آن بر درمان بیماری‌ های قلبی: 

در این بررسی تلاش شد که به‌طور کلی مقالات و مطالعات موجود را در مورد اثربخشی جینسینگ بر عوامل خطرزای اصلی قلبی عروقی مانند فشار خون، بیماری قلبی، چربی خون و استرس اکسیداتیو مورد بررسی قرار گیرد. جینسینگ یک داروی گیاهی است که قدمت مصرف آن به دوران باستان می‌رسد. جین سینوزیدها، ماده اصلی و فعال موجود در جینسینگ هستند. جین سینوزیدها نقش حیاتی در اثرات دارویی جینسینگ دارند. جین سنوزیدها طیف وسیعی از فعالیت‌های خود را بر روی CVD از طریق مهار تولید گونه‌های فعال اکسیژن، تحریک تولید NO، بهبود گردش خون، افزایش تون وازوموتور و تنظیم پروفایل لیپیدی نشان می‌دهند. با این حال، مکانیسم دقیق اثر جین سنوزیدها هنوز ناشناخته است. در آینده، باید هر جین سنوزید به‌طور ویژه و منحصرا مورد مطالعه قرار گیرد تا مکانیسم اثر خاص هر یک از این جین سنوزیدها در CVD کشف شود. استفاده متداول از جینسینگ به عنوان یک داروی گیاهی نیازمند بررسی‌های دقیق برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی آن است.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_column_text]

تعاریف و اصطلاحات جینسینگ و تاثیر آن بر درمان بیماری‌ های قلبی:

[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top” title=”منابع” use_custom_heading=”” style=”default” color=”default” size=”md” open=”false” custom_font_container=”tag:h2|text_align:left” custom_use_theme_fonts=”” custom_google_fonts=”font_family:Abril%20Fatface%3Aregular|font_style:400%20regular%3A400%3Anormal” custom_css_animation=”” custom_el_id=”” custom_el_class=””][vc_column][vc_toggle title=”منابع”]۱- https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1

۲- Gielen S., Landmesser U. The Year in Cardiology 2013: cardiovascular disease prevention. Eur Heart J. ۲۰۱۴;۳۵:۳۰۷–۳۱۲. [PubMed] [Google Scholar]

۳- Lim K.H., Ko D., Kim J.H. Cardioprotective potential of Korean Red Ginseng extract on isoproterenol-induced cardiac injury in rats. J Ginseng Res. ۲۰۱۳;۳۷:۲۷۳–۲۸۲. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۴- ۴. Toth P.P. Making a case for quantitative assessment of cardiovascular risk. J Clin Lipidol. ۲۰۰۷;۱:۲۳۴–۲۴۱. [PubMed] [Google Scholar]

۵- Toth P.P. Making a case for quantitative assessment of cardiovascular risk. J Clin Lipidol. ۲۰۰۷;۱:۲۳۴–۲۴۱. [PubMed] [Google Scholar]

۶- Libby P. Act local, act global: inflammation and the multiplicity of “vulnerable” coronary plaques. J Am Coll Cardiol. ۲۰۰۵;۴۵:۱۶۰۰–۱۶۰۲. [PubMed] [Google Scholar]

۷- Tabas I., Williams K.J., Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. ۲۰۰۷;۱۱۶:۱۸۳۲–۱۸۴۴. [PubMed] [Google Scholar]

۸- Gillis C.N. Panax ginseng pharmacology: a nitric oxide link? Biochem Pharmacol. ۱۹۹۷;۵۴:۱–۸. [PubMed] [Google Scholar]

۹- Buettner C., Yeh G.Y., Phillips R.S., Mittleman M.A., Kaptchuk T.J. Systematic review of the effects of ginseng on cardiovascular risk factors. Ann Pharmacother. ۲۰۰۶;۴۰:۸۳–۹۵. [PubMed] [Google Scholar]

۱۰- Lim K.H., Lim D.J., Kim J.H. Ginsenoside-Re ameliorates ischemia and reperfusion injury in the heart: a hemodynamics approach. J Ginseng Res. ۲۰۱۳;۳۷:۲۸۳–۲۹۲. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۱۱- Attele A.S., Wu J.A., Yuan C.S. Ginseng pharmacology: multiple constituents and multiple actions. Biochem Pharmacol. ۱۹۹۹;۵۸:۱۶۸۵–۱۶۹۳. [PubMed] [Google Scholar]

۱۲- Zhou W., Chai H., Lin P.H., Lumsden A.B., Yao Q., Chen C.J. Molecular mechanisms and clinical applications of ginseng root for cardiovascular disease. Med Sci Monit. ۲۰۰۴;۱۰:۱۸۷–۱۹۲. [PubMed] [Google Scholar]

۱۳- Cheng Y., Shen L.H., Zhang J.T. Anti-amnestic and anti-aging effects of ginsenoside Rg1 and Rb1 and its mechanism of action. Acta Pharmacol Sin. ۲۰۰۵;۲۶:۱۴۳–۱۴۹. [PubMed] [Google Scholar]

۱۴- Nah S.Y., Kim D.H., Rhim H. Ginsenosides: are any of them candidates for drugs acting on the central nervous system? CNS Drug Rev. ۲۰۰۷;۱۳:۳۸۱–۴۰۴. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۱۵- Brekhman I.I., Dardymov I.V. New substances of plant origin which increase nonspecific resistance. Annu Rev Pharmacol. ۱۹۶۹;۹:۴۱۹–۴۳۰. [PubMed] [Google Scholar]

۱۶- Bittles A.H., Fulder S.J., Grant E.C., Nicholls M.R. The effect of ginseng on lifespan and stress responses in mice. Gerontology. ۱۹۷۹;۲۵:۱۲۵–۱۳۱. [PubMed] [Google Scholar]

۱۷- Zhou D.H. Preventive geriatrics: an overview from traditional Chinese medicine. Am J Chin Med. ۱۹۸۲;۱۰:۳۲–۳۹. [PubMed] [Google Scholar]

۱۸- Bolli R. Superoxide dismutase 10 years later: a drug in search of a use. J Am Coll Cardiol. ۱۹۹۱;۱۸:۲۳۱–۲۳۳. [PubMed] [Google Scholar]

۱۹- Miller S.C., Delorme D., Shan J.J. CVT-E002 stimulates the immune system and extends the life span of mice bearing a tumor of viral origin. J Soc Integr Oncol. ۲۰۰۹;۷:۱۲۷–۱۳۶. [PubMed] [Google Scholar]

۲۰- Samukawa K., Suzuki Y., Ohkubo N., Aoto M., Sakanaka M., Mitsuda N. Protective effect of ginsenosides Rg(2) and Rh(1) on oxidation-induced impairment of erythrocyte membrane properties. Biorheology. ۲۰۰۸;۴۵:۶۸۹–۷۰۰. [PubMed] [Google Scholar]

۲۱- Li J., Ichikawa T., Jin Y., Hofseth L.J., Nagarkatti P., Nagarkatti M., Windust A., Cui T. An essential role of Nrf2 in American ginseng-mediated anti-oxidative actions in cardiomyocytes. J Ethnopharmacol. ۲۰۱۰;۱۳۰:۲۲۲–۲۳۰. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۲۲- Sohn S.H., Kim S.K., Kim Y.O., Kim H.D., Shin Y.S., Yang S.O., Kim S.Y., Lee S.W. A comparison of antioxidant activity of Korean White and Red Ginsengs on H2O2-induced oxidative stress in HepG2 hepatoma cells. J Ginseng Res. ۲۰۱۳;۳۷:۴۴۲–۴۵۰. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۲۳- Chen X. Cardiovascular protection by ginsenosides and their nitric oxide releasing action. Clin Exp Pharmacol Physiol. ۱۹۹۶;۲۳:۷۲۸–۷۳۲. [PubMed] [Google Scholar]

۲۴- Zhou W., Chai H., Lin P.H., Lumsden A.B., Yao Q., Chen C. Ginsenoside Rb1 blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries. J Vasc Surg. ۲۰۰۵;۴۱:۸۶۱–۸۶۸. [PubMed] [Google Scholar]

۲۵- Xie J.T., Shao Z.H., Vanden Hoek T.L., Chang W.T., Li J., Mehendale S., Wang C.Z., Hsu C.W., Becker L.B., Yin J.J. Antioxidant effects of ginsenoside Re in cardiomyocytes. Eur J Pharmacol. ۲۰۰۶;۵۳۲:۲۰۱–۲۰۷. [PubMed] [Google Scholar]

۲۶-Deng H.L., Zhang J.T. Anti-lipid peroxilative effect of ginsenoside Rb1 and Rg1. Chin Med J (Engl) ۱۹۹۱;۱۰۴:۳۹۵–۳۹۸. [PubMed] [Google Scholar]

۲۷- Lü J.M., Yao Q., Chen C. Ginseng compounds: an update on their molecular mechanisms and medical applications. Curr Vasc Pharmacol. ۲۰۰۹;۷:۲۹۳–۳۰۲. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۲۸- He F., Guo R., Wu S.L., Sun M., Li M. Protective effects of ginsenoside Rb1 on human umbilical vein endothelial cells in vitro. J Cardiovasc Pharmacol. ۲۰۰۷;۵۰:۳۱۴–۳۲۰. [PubMed] [Google Scholar]

۲۹- Kim Y.M., Namkoong S., Yun Y.G., Hong H.D., Lee Y.C., Ha K.S., Lee H., Kwon H.J., Kwon Y.G., Kim Y.M. Water extract of Korean red ginseng stimulates angiogenesis by activating the Pi3k/Akt-dependent Erk1/2 and eNOS pathways in human umbilical vein endothelial cells. Biol Pharm Bull. ۲۰۰۷;۳۰:۱۶۷۴–۱۶۷۹. [PubMed] [Google Scholar]

۳۰- Nakaya Y., Mawatari K., Takahashi A., Harada N., Hata A., Yasui S. The phytoestrogen ginsensoside Re activates potassium channels of vascular smooth muscle cells through Pi3k/Akt and nitric oxide pathways. J Med Invest. ۲۰۰۷;۵۴:۳۸۱–۳۸۴. [PubMed] [Google Scholar]

۳۱- Leung K.W., Leung F.P., Huang Y., Mak N.K., Wong R.N. Non-genomic effects of ginsenoside-Re in endothelial cells via glucocorticoid receptor. FEBS Lett. ۲۰۰۷;۵۸۱:۲۴۲۳–۲۴۲۸. [PubMed] [Google Scholar]

۳۲- Papapetropoulos A. A ginseng-derived oestrogen receptor beta (Erbeta) agonist, Rb1 ginsenoside, attenuates capillary morphogenesis. Br J Pharmacol. ۲۰۰۷;۱۵۲:۱۷۲–۱۷۴. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۳۳- Lei Y., Gao Q., Chen K.J. Effects of extracts from Panax notoginseng and Panax ginseng fruit on vascular endothelial cell proliferation and migration in vitro. Chin J Integr Med. ۲۰۰۸;۱۴:۳۷–۴۱. [PubMed] [Google Scholar]

۳۴- Hong S.J., Wan J.B., Zhang Y., Hu G., Lin H.C., Seto S.W., Kwan Y.W., Lin Z.X., Wang Y.T., Lee S.M. Angiogenic effect of saponin extract from Panax notoginseng on HUVECs in vitro and zebrafish in vivo. Phytother Res. ۲۰۰۹;۲۳:۶۷۷–۶۸۶. [PubMed] [Google Scholar]

۳۵- Wan J.B., Lee S.M., Wang J.D., Wang N., He C.W., Wang Y.T., Kang J.X. Panax notoginseng reduces atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice and inhibits TNF-alpha-induced endothelial adhesion molecule expression and monocyte adhesion. J Agric Food Chem. ۲۰۰۹;۵۷:۶۶۹۲–۶۶۹۷. [PubMed] [Google Scholar]

۳۶- Hien T.T., Kim N.D., Pokharel Y.R., Oh S.J., Lee M.Y., Kang K.W. Ginsenoside Rg3 increases nitric oxide production via increases in phosphorylation and expression of endothelial nitric oxide synthase: essential roles of estrogen receptor-dependent Pi3-kinase and Amp-activated protein kinase. Toxicol Appl Pharmacol. ۲۰۱۰;۲۴۶:۱۷۱–۱۸۳. [PubMed] [Google Scholar]

۳۷-Jeong A., Lee H.J., Jeong S.J., Lee H.J., Lee E.O., Bae H., Kim S.H. Compound K inhibits basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis via regulation of P38 mitogen activated protein kinase and Akt in human umbilical vein endothelial cells. Biol Pharm Bull. ۲۰۱۰;۳۳:۹۴۵–۹۵۰. [PubMed] [Google Scholar]

۳۸- Yu J., Eto M., Akishita M., Kaneko A., Ouchi Y., Okabe T. Signaling pathway of nitric oxide production induced by ginsenoside Rb1 in human aortic endothelial cells: a possible involvement of androgen receptor. Biochem Biophys Res Commun. ۲۰۰۷;۳۵۳:۷۶۴–۷۶۹. [PubMed] [Google Scholar]

۳۹- Leung K.W., Cheng Y.K., Mak N.K., Chan K.K., Fan T.P., Wong R.N. Signaling pathway of ginsenoside-Rg1 leading to nitric oxide production in endothelial cells. FEBS Lett. ۲۰۰۶;۵۸۰:۳۲۱۱–۳۲۱۶. [PubMed] [Google Scholar]

۴۰- Kang Y.J., Sohn J.T., Chang K.C. Relaxation of canine corporal smooth muscle relaxation by ginsenoside saponin Rg3 is independent from eNOS activation. Life Sci. ۲۰۰۵;۷۷:۷۴–۸۴. [PubMed] [Google Scholar]

۴۱- Jovanovski E., Jenkins A., Dias A.G., Peeva V., Sievenpiper J., Arnason J.T., Rahelic D., Josse R.G., Vuksan V. Effects of Korean red ginseng (Panax Ginseng C.A. Mayer) and its isolated ginsenosides and polysaccharides on arterial stiffness in healthy individuals. Am J Hypertens. ۲۰۱۰;۲۳:۴۶۹–۴۷۲. [PubMed] [Google Scholar]

۴۲- Lee J.Y., Lim K.M., Kim S.Y., Bae O.N., Noh J.Y., Chung S.M., Kim K., Shin Y.S., Lee M.Y., Chung J.H. Vascular smooth muscle dysfunction and remodeling induced by ginsenoside Rg3, a bioactive component of ginseng. Toxicol Sci. 2010;117:505–۵۱۴. [PubMed] [Google Scholar]

۴۳- Wang T., Yu X.F., Qu S.C., Xu H.L., Sui D.Y. Ginsenoside Rb3 inhibits angiotensin II-induced vascular smooth muscle cells proliferation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. ۲۰۱۰;۱۰۷:۶۸۵–۶۸۹. [PubMed] [Google Scholar]

۴۴- Rhee M.Y., Kim Y.S., Bae J.H., Nah D.Y., Kim Y.K., Lee M.M., Kim H.Y. Effect of Korean red ginseng on arterial stiffness in subjects with hypertension. J Altern Complement Med. ۲۰۱۱;۱۷:۴۵–۴۹. [PubMed] [Google Scholar]

۴۵- Jeon B.H., Kim C.S., Park K.S., Lee J.W., Park J.B., Kim K.J., Kim S.H., Chang S.J., Nam K.Y. Effect of Korea red ginseng on the blood pressure in conscious hypertensive rats. Gen Pharmacol. ۲۰۰۰;۳۵:۱۳۵–۱۴۱. [PubMed] [Google Scholar]

۴۶- Shin W., Yoon J., Oh G.T., Ryoo S. Korean red ginseng inhibits arginase and contributes to endothelium-dependent vasorelaxation through endothelial nitric oxide synthase coupling. J Ginseng Res. ۲۰۱۳;۳۷:۶۴–۷۳. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۴۷- Vuksan V., Stavro M., Woo M., Leiter L.A., Sung M.K., Sievenpiper J.L. Proceedings of the 9th International Ginseng Symposium. Korean Society of Ginseng; Geumsan: 2006. Korean red ginseng (Panax ginseng) can lower blood pressure in individuals with hypertension: a randomized controlled trial; pp. 35–۳۶. [Google Scholar]

۴۸- Baek E.B., Yoo H.Y., Park S.J., Chung Y.S., Hong E.K., Kim S.J. Inhibition of arterial myogenic responses by a mixed aqueous extract of Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng (PASEL) showing antihypertensive effects. Korean J Physiol Pharmacol. ۲۰۰۹;۱۳:۲۸۷–۲۹۳. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۴۹- Wagner H.N., Liu X. Pergamon Press; New York: 1987. The international textbook of cardiology. [Google Scholar]

۵۰- Liu L., Shi R., Shi Q., Cheng Y., Huo Y. Protective effect of saponins from Panax notoginseng against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. Planta Med. ۲۰۰۸;۷۴:۲۰۳–۲۰۹. [PubMed] [Google Scholar]

۵۱- Qin N., Gong Q.H., Wei L.W., Wu Q., Huang X.N. Total ginsenosides inhibit the right ventricular hypertrophy induced by monocrotaline in rats. Biol Pharm Bull. ۲۰۰۸;۳۱:۱۵۳۰–۱۵۳۵. [PubMed] [Google Scholar]

۵۲- Deng J., Wang Y.W., Chen W.M., Wu Q., Huang X.N. Role of nitric oxide in ginsenoside Rg(1)-induced protection against left ventricular hypertrophy produced by abdominal aorta coarctation in rats. Biol Pharm Bull. ۲۰۱۰;۳۳:۶۳۱–۶۳۵. [PubMed] [Google Scholar]

۵۳- Deng J., Lv X.T., Wu Q., Huang X.N. Ginsenoside Rg(1) inhibits rat left ventricular hypertrophy induced by abdominal aorta coarctation: involvement of calcineurin and mitogen-activated protein kinase signalings. Eur J Pharmacol. ۲۰۰۹;۶۰۸:۴۲–۴۷. [PubMed] [Google Scholar]

۵۴- Wang Y.L., Wang C.Y., Zhang B.J., Zhang Z.Z. Shenfu injection suppresses apoptosis by regulation of Bcl-2 and caspase-3 during hypoxia/reoxygenation in neonatal rat cardiomyocytes in vitro. Mol Biol Rep. ۲۰۰۹;۳۶:۳۶۵–۳۷۰. [PubMed] [Google Scholar]

۵۵- Zhu D., Wu L., Li C.R., Wang X.W., Ma Y.J., Zhong Z.Y., Zhao H.B., Cui J., Xun S.F., Huang X.L. Ginsenoside Rg1 protects rat cardiomyocyte from hypoxia/reoxygenation oxidative injury via antioxidant and intracellular calcium homeostasis. J Cell Biochem. ۲۰۰۹;۱۰۸:۱۱۷–۱۲۴. [PubMed] [Google Scholar]

۵۶- Kim T.H., Lee S.M. The effects of ginseng total saponin, panaxadiol and panaxatriol on ischemia/reperfusion injury in isolated rat heart. Food Chem Toxicol. ۲۰۱۰;۴۸:۱۵۱۶–۱۵۲۰. [PubMed] [Google Scholar]

۵۷- Wu Y., Xia Z.Y., Dou J., Zhang L., Xu J.J., Zhao B., Lei S., Liu H.M. Protective effect of ginsenoside Rb1 against myocardial ischemia/reperfusion injury in streptozotocin-induced diabetic rats. Mol Biol Rep. ۲۰۱۱;۳۸:۴۳۲۷–۴۳۳۵. [PubMed] [Google Scholar]

۵۸- Guo J., Gan X.T., Haist J.V., Rajapurohitam V., Zeidan A., Faruq N.S., Karmazyn M. Ginseng inhibits cardiomyocyte hypertrophy and heart failure via NHE-1 inhibition and attenuation of calcineurin activation. Circ Heart Fail. ۲۰۱۱;۴:۷۹–۸۸. [PubMed] [Google Scholar]

۵۹- Tsutsumi Y.M., Tsutsumi R., Mawatari K., Nakaya Y., Kinoshita M., Tanaka K., Oshita S., Compound K. a metabolite of ginsenosides, induces cardiac protection mediated nitric oxide via Akt/Pi3k pathway. Life Sci. ۲۰۱۱;۸۸:۷۲۵–۷۲۹. [PubMed] [Google Scholar]

۶۰- Jin Y.R., Yu J.Y., Lee J.J., You S.H., Chung J.H., Noh J.Y., Im J.H., Han X.H., Kim T.J., Shin K.S. Antithrombotic and antiplatelet activities of Korean red ginseng extract. Basic Clin Pharmacol Toxicol. ۲۰۰۷;۱۰۰:۱۷۰–۱۷۵. [PubMed] [Google Scholar]

۶۱- Dong-Ha Lee D.H., Cho H.J., Kim H.H., Rhee M.H., Ryu J.H., Park J.H. Inhibitory effects of total saponin from Korean red ginseng via vasodilator-stimulated phosphoprotein-Ser157 phosphorylation on thrombin-induced platelet aggregation. J Ginseng Res. ۲۰۱۳;۳۷:۱۷۶–۱۸۶. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

۶۲- Tamura Y. Proceedings of the 6th International Ginseng Symposium. Korean Society of Ginseng; Seoul: 1993. Effects of Korean red ginseng on eicosanoid biosynthesis in platelets and vascular smooth muscle cells; pp. 28–۲۹. [Google Scholar]

۶۳- Lee W.M., Kim S.D., Park M.H., Cho J.Y., Park H.J., Seo G.S., Rhee M.H. Inhibitory mechanisms of dihydroginsenoside Rg3 in platelet aggregation: critical roles of ERK2 and cAMP. J Pharm Pharmacol. ۲۰۰۸;۶۰:۱۵۳۱–۱۵۳۶. [PubMed] [Google Scholar]

۶۴- Lee Y.H., Lee B.K., Choi Y.J., Yoon I.K., Chang B.C., Gwak H.S. Interaction between warfarin and Korean red ginseng in patients with cardiac valve replacement. Int J Cardiol. ۲۰۱۰;۱۴۵:۲۷۵–۲۷۶. [PubMed] [Google Scholar]

۶۵- Yi X.Q., Li T., Wang J.R., Wong V.K., Luo P., Wong I.Y., Jiang Z.H., Liu L., Zhou H. Total ginsenosides increase coronary perfusion flow in isolated rat hearts through activation of PI3K/Akt-eNOS signaling. Phytomedicine. ۲۰۱۰;۱۷:۱۰۰۶–۱۰۱۵. [PubMed] [Google Scholar]

۶۶- Ahn C.M., Hong S.J., Choi S.C., Park J.H., Kim J.S., Lim D.S. Red ginseng extract improves coronary flow reserve and increases absolute numbers of various circulating angiogenic cells in patients with first ST-segment elevation acute myocardial infarction. Phytother Res. ۲۰۱۱;۲۵:۲۳۹–۲۴۹. [PubMed] [Google Scholar]

۶۷-  Hwang S.Y., Son D.J., Kim I.W., Kim D.M., Sohn S.H., Lee J.J., Kim S.K. Korean red ginseng attenuates hypercholesterolemia-enhanced platelet aggregation through suppression of diacylglycerol liberation in high-cholesterol-diet-fed rabbits. Phytother Res. ۲۰۰۸;۲۲:۷۷۸–۷۸۳. [PubMed] [Google Scholar]

۶۸- Zhang Y.G., Zhang H.G., Zhang G.Y., Fan J.S., Li X.H., Liu Y.H., Li S.H., Lian X.M., Tang Z. Panax notoginseng saponins attenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an anti-inflammatory action. Clin Exp Pharmacol Physiol. ۲۰۰۸;۳۵:۱۲۳۸–۱۲۴۴. [PubMed] [Google Scholar][/vc_toggle][/vc_column][/vc_row][vc_row kd_background_image_position=”vc_row-bg-position-top”][vc_column][vc_raw_html]%3Cscript%20type%3D%22application%2Fld%2Bjson%22%3E%7B%22%40context%22%3A%22https%3A%2F%2Fschema.org%22%2C%22%40type%22%3A%22FAQPage%22%2C%22mainEntity%22%3A%5B%7B%22%40type%22%3A%22Question%22%2C%22name%22%3A%22%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%DA%86%DA%AF%D9%88%D9%86%D9%87%20%D8%A8%D9%87%20%D9%82%D9%84%D8%A8%20%DA%A9%D9%85%DA%A9%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%DA%A9%D9%86%D8%AF%D8%9F%22%2C%22acceptedAnswer%22%3A%7B%22%40type%22%3A%22Answer%22%2C%22text%22%3A%22%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D9%82%D9%84%D8%A8%20%DA%A9%D9%85%DA%A9%20%DA%A9%D9%86%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%AF%D9%84%DB%8C%D9%84%20%D8%AA%D8%A7%D8%AB%DB%8C%D8%B1%D8%A7%D8%AA%20%D8%AE%D9%88%D8%AF%20%D8%A8%D8%B1%20%D8%B1%D9%88%DB%8C%20%D9%81%D8%B4%D8%A7%D8%B1%20%D8%AE%D9%88%D9%86%D8%8C%20%D8%B6%D8%B1%D8%A8%D8%A7%D9%86%20%D9%82%D9%84%D8%A8%20%D9%88%20%DA%A9%D9%84%D8%B3%D8%AA%D8%B1%D9%88%D9%84%20%D8%AE%D9%88%D9%86.%20%D8%A8%D8%B1%20%D8%A7%D8%B3%D8%A7%D8%B3%20%D8%A8%D8%B1%D8%AE%DB%8C%20%D9%85%D8%B7%D8%A7%D9%84%D8%B9%D8%A7%D8%AA%D8%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%A8%D9%87%D8%A8%D9%88%D8%AF%20%DA%A9%D8%A7%D8%B1%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D9%82%D9%84%D8%A8%DB%8C%D8%8C%20%DA%A9%D8%A7%D9%87%D8%B4%20%D9%81%D8%B4%D8%A7%D8%B1%20%D8%AE%D9%88%D9%86%20%D9%88%20%DA%A9%D8%A7%D9%87%D8%B4%20%D8%B3%D8%B7%D8%AD%20%DA%A9%D9%84%D8%B3%D8%AA%D8%B1%D9%88%D9%84%20%DA%A9%D9%85%DA%A9%20%DA%A9%D9%86%D8%AF.%22%7D%7D%2C%7B%22%40type%22%3A%22Question%22%2C%22name%22%3A%22%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%DA%86%DA%AF%D9%88%D9%86%D9%87%20%D8%A8%D8%A7%DB%8C%D8%AF%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%B4%D9%88%D8%AF%D8%9F%22%2C%22acceptedAnswer%22%3A%7B%22%40type%22%3A%22Answer%22%2C%22text%22%3A%22%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%AF%D8%B1%20%D9%82%D8%A7%D9%84%D8%A8%20%D9%82%D8%B1%D8%B5%D8%8C%20%DA%A9%D9%BE%D8%B3%D9%88%D9%84%D8%8C%20%DA%86%D8%A7%DB%8C%D8%8C%20%D8%B9%D8%B1%D9%82%20%D9%88%20%D9%BE%D9%88%D8%AF%D8%B1%20%D8%B5%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%DA%AF%DB%8C%D8%B1%D8%AF.%20%D9%87%D9%85%DA%86%D9%86%DB%8C%D9%86%D8%8C%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%B9%D9%86%D9%88%D8%A7%D9%86%20%D9%85%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%D8%A7%D9%88%D9%84%DB%8C%D9%87%20%D8%AF%D8%B1%20%D8%A8%D8%B1%D8%AE%DB%8C%20%D9%85%D8%AD%D8%B5%D9%88%D9%84%D8%A7%D8%AA%20%D8%BA%D8%B0%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D9%85%D8%A7%D9%86%D9%86%D8%AF%20%D9%86%D9%88%D8%B4%DB%8C%D8%AF%D9%86%DB%8C%E2%80%8C%D9%87%D8%A7%D8%8C%20%D8%A2%D8%AF%D8%A7%D9%85%D8%B3%20%D9%88%20%D8%B4%DA%A9%D9%84%D8%A7%D8%AA%20%D9%87%D9%85%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D9%81%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%B4%D9%88%D8%AF.%20%D8%AF%D9%88%D8%B2%20%D8%AF%D9%82%DB%8C%D9%82%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D8%B3%D8%AA%DA%AF%DB%8C%20%D8%A8%D9%87%20%D9%86%D9%88%D8%B9%20%D9%85%D8%AD%D8%B5%D9%88%D9%84%20%D9%88%20%D8%AF%D8%B3%D8%AA%D9%88%D8%B1%D8%A7%D9%84%D8%B9%D9%85%D9%84%E2%80%8C%D9%87%D8%A7%DB%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A2%D9%86%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D8%AF%D8%8C%20%D8%A8%D9%86%D8%A7%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%D9%86%20%D8%A8%D9%87%D8%AA%D8%B1%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%20%D9%82%D8%A8%D9%84%20%D8%A7%D8%B2%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D9%87%D8%B1%20%DA%AF%D9%88%D9%86%D9%87%20%D9%85%D8%AD%D8%B5%D9%88%D9%84%D8%8C%20%D8%A8%D8%B1%DA%86%D8%B3%D8%A8%20%D9%88%20%D8%B1%D8%A7%D9%87%D9%86%D9%85%D8%A7%DB%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%B1%D8%A7%20%D8%A8%D9%87%20%D8%AF%D9%82%D8%AA%20%D9%85%D8%B7%D8%A7%D9%84%D8%B9%D9%87%20%DA%A9%D9%86%DB%8C%D8%AF%20%D9%88%20%D8%A7%D8%B2%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%20%D8%AE%D9%88%D8%AF%20%D9%86%DB%8C%D8%B2%20%D9%85%D8%B4%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%D8%A8%DA%AF%DB%8C%D8%B1%DB%8C%D8%AF.%22%7D%7D%2C%7B%22%40type%22%3A%22Question%22%2C%22name%22%3A%22%D8%A2%DB%8C%D8%A7%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D9%87%D9%85%D9%87%20%D8%A7%D9%81%D8%B1%D8%A7%D8%AF%20%D9%85%D9%86%D8%A7%D8%B3%D8%A8%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%9F%22%2C%22acceptedAnswer%22%3A%7B%22%40type%22%3A%22Answer%22%2C%22text%22%3A%22%D9%87%D8%B1%20%DA%AF%D9%88%D9%86%D9%87%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%20%DB%8C%D8%A7%20%D9%85%DA%A9%D9%85%D9%84%20%D8%BA%D8%B0%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D8%A8%D8%A7%DB%8C%D8%AF%20%D8%A8%D8%A7%20%D9%85%D8%B4%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%20%D8%B5%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%DA%AF%DB%8C%D8%B1%D8%AF%D8%8C%20%D8%B2%DB%8C%D8%B1%D8%A7%20%D9%87%D9%85%D9%87%20%D8%A7%D9%81%D8%B1%D8%A7%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%DB%8C%DA%A9%D8%B3%D8%A7%D9%86%20%D8%A8%D9%87%20%DB%8C%DA%A9%20%D9%85%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%D8%B4%DB%8C%D9%85%DB%8C%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D9%BE%D8%A7%D8%B3%D8%AE%20%D9%86%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AF%D9%87%D9%86%D8%AF.%20%D8%AF%D8%B1%20%D9%85%D9%88%D8%A7%D8%B1%D8%AF%20%D8%AE%D8%A7%D8%B5%DB%8C%20%D9%85%D8%AB%D9%84%20%D8%A8%DB%8C%D9%85%D8%A7%D8%B1%DB%8C%E2%80%8C%D9%87%D8%A7%DB%8C%20%D9%82%D9%84%D8%A8%DB%8C%D8%8C%20%D9%81%D8%B4%D8%A7%D8%B1%D8%AE%D9%88%D9%86%20%D8%A8%D8%A7%D9%84%D8%A7%D8%8C%20%D8%AF%DB%8C%D8%A7%D8%A8%D8%AA%20%D9%88%20%D8%B3%D8%A7%DB%8C%D8%B1%20%D9%85%D8%B4%DA%A9%D9%84%D8%A7%D8%AA%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%DB%8C%D8%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D8%A7%D8%B9%D8%AB%20%D8%A7%D9%81%D8%B2%D8%A7%DB%8C%D8%B4%20%D8%AE%D8%B7%D8%B1%20%D8%B9%D9%88%D8%A7%D8%B1%D8%B6%20%D8%AC%D8%A7%D9%86%D8%A8%DB%8C%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%B4%D9%88%D8%AF.%20%D9%87%D9%85%DA%86%D9%86%DB%8C%D9%86%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D9%81%D8%A7%D8%AF%D9%87%E2%80%8C%D8%A7%DB%8C%20%D8%A7%D8%B2%20%DA%98%DB%8C%D9%86%D8%B3%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D8%A7%D9%81%D8%B1%D8%A7%D8%AF%DB%8C%20%DA%A9%D9%87%20%D8%AF%D8%B1%D9%85%D8%A7%D9%86%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%DB%8C%DB%8C%20%D8%AE%D8%A7%D8%B5%DB%8C%20%D8%AF%D8%B1%20%D8%AD%D8%A7%D9%84%D8%AA%20%D8%AA%D8%AC%D9%88%DB%8C%D8%B2%20%D8%B4%D8%AF%D9%87%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%86%D8%AF%20%DB%8C%D8%A7%20%D8%AD%D8%AA%DB%8C%20%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D8%B2%D9%86%D8%A7%D9%86%20%D8%A8%D8%A7%D8%B1%D8%AF%D8%A7%D8%B1%20%D9%88%20%D8%B4%DB%8C%D8%B1%D8%AF%D9%87%D8%8C%20%D9%85%D9%86%D8%B9%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA.%20%D9%87%D9%85%DA%86%D9%86%DB%8C%D9%86%D8%8C%20%D8%A7%D9%81%D8%B1%D8%A7%D8%AF%DB%8C%20%DA%A9%D9%87%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D8%AD%D8%B3%D8%A7%D8%B3%DB%8C%D8%AA%20%D8%A8%D9%87%20%DA%AF%DB%8C%D8%A7%D9%87%D8%A7%D9%86%20%D8%AE%D8%A7%D9%86%D9%88%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%D8%B2%D9%86%D8%AC%D8%A8%DB%8C%D9%84%20%D9%87%D8%B3%D8%AA%D9%86%D8%AF%20%D9%86%D8%A8%D8%A7%DB%8C%D8%AF%20%D8%A7%D8%B2%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D9%81%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%DA%A9%D9%86%D9%86%D8%AF.%20%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D8%A7%D9%81%D8%B1%D8%A7%D8%AF%20%D8%B3%D8%A7%D9%84%D9%85%20%D9%88%20%D8%A8%D8%AF%D9%88%D9%86%20%D9%85%D8%B4%DA%A9%D9%84%D8%A7%D8%AA%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%DB%8C%D8%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%B9%D9%86%D9%88%D8%A7%D9%86%20%DB%8C%DA%A9%20%D9%85%DA%A9%D9%85%D9%84%20%D8%BA%D8%B0%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D9%85%D9%86%D8%A7%D8%B3%D8%A8%20%D8%A8%D8%A7%D8%B4%D8%AF%D8%8C%20%D8%A7%D9%85%D8%A7%20%D9%87%D9%85%DA%86%D9%86%D8%A7%D9%86%20%D8%A8%D9%87%D8%AA%D8%B1%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%20%D9%82%D8%A8%D9%84%20%D8%A7%D8%B2%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A8%D8%A7%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%20%D8%AE%D9%88%D8%AF%20%D9%85%D8%B4%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%DA%A9%D9%86%DB%8C%D8%AF.%22%7D%7D%2C%7B%22%40type%22%3A%22Question%22%2C%22name%22%3A%22%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A8%DB%8C%D8%B4%20%D8%A7%D8%B2%20%D8%AD%D8%AF%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%AE%D8%B7%D8%B1%D9%86%D8%A7%DA%A9%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%9F%22%2C%22acceptedAnswer%22%3A%7B%22%40type%22%3A%22Answer%22%2C%22text%22%3A%22%D8%A8%D9%84%D9%87%D8%8C%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A8%DB%8C%D8%B4%20%D8%A7%D8%B2%20%D8%AD%D8%AF%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%B9%D9%88%D8%A7%D8%B1%D8%B6%20%D8%AC%D8%A7%D9%86%D8%A8%DB%8C%20%D8%AE%D8%B7%D8%B1%D9%86%D8%A7%DA%A9%DB%8C%20%D8%B1%D8%A7%20%D8%A8%D9%87%20%D8%AF%D9%86%D8%A8%D8%A7%D9%84%20%D8%AF%D8%A7%D8%B4%D8%AA%D9%87%20%D8%A8%D8%A7%D8%B4%D8%AF%D8%8C%20%D9%85%D8%A7%D9%86%D9%86%D8%AF%20%D8%A7%D9%81%D8%B2%D8%A7%DB%8C%D8%B4%20%D9%81%D8%B4%D8%A7%D8%B1%20%D8%AE%D9%88%D9%86%D8%8C%20%D8%B9%D9%88%D8%A7%D8%B1%D8%B6%20%DA%AF%D9%88%D8%A7%D8%B1%D8%B4%DB%8C%D8%8C%20%D8%A8%D8%B1%D9%88%D8%B2%20%D8%A7%D8%AE%D8%AA%D9%84%D8%A7%D9%84%D8%A7%D8%AA%20%D8%AE%D9%88%D8%A7%D8%A8%20%D9%88%20%D8%AD%D8%AA%DB%8C%20%D8%B6%D8%B1%D8%A8%D8%A7%D9%86%20%D9%82%D9%84%D8%A8%20%D9%86%D8%A7%D9%85%D9%86%D8%B8%D9%85.%20%D9%87%D9%85%DA%86%D9%86%DB%8C%D9%86%D8%8C%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%D9%85%DA%A9%D9%86%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%20%D8%A8%D8%A7%20%D8%A8%D8%B1%D8%AE%DB%8C%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%D9%87%D8%A7%20%D8%AA%D8%AF%D8%A7%D8%AE%D9%84%20%D8%AF%D8%A7%D8%B4%D8%AA%D9%87%20%D8%A8%D8%A7%D8%B4%D8%AF%D8%8C%20%D8%A8%D9%86%D8%A7%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%D9%86%20%D8%A8%D9%87%D8%AA%D8%B1%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%20%D9%82%D8%A8%D9%84%20%D8%A7%D8%B2%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%A8%D8%A7%20%D9%BE%D8%B2%D8%B4%DA%A9%20%D8%AE%D9%88%D8%AF%20%D9%85%D8%B4%D9%88%D8%B1%D8%AA%20%DA%A9%D9%86%DB%8C%D8%AF%20%D9%88%20%D8%AF%D9%88%D8%B2%20%D9%85%D9%86%D8%A7%D8%B3%D8%A8%20%D8%B1%D8%A7%20%D8%B1%D8%B9%D8%A7%DB%8C%D8%AA%20%DA%A9%D9%86%DB%8C%D8%AF.%22%7D%7D%2C%7B%22%40type%22%3A%22Question%22%2C%22name%22%3A%22%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%DA%86%D9%87%20%D8%AA%D8%A7%D8%AB%DB%8C%D8%B1%DB%8C%20%D8%A8%D8%B1%20%D8%B9%D9%85%D9%84%DA%A9%D8%B1%D8%AF%20%D8%AC%D9%86%D8%B3%DB%8C%20%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D8%AF%D8%9F%22%2C%22acceptedAnswer%22%3A%7B%22%40type%22%3A%22Answer%22%2C%22text%22%3A%22%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%B7%D9%88%D8%B1%20%D8%B3%D9%86%D8%AA%DB%8C%20%D8%A8%D9%87%20%D8%B9%D9%86%D9%88%D8%A7%D9%86%20%DB%8C%DA%A9%20%D8%B1%D9%88%D8%B4%20%D8%B7%D8%A8%DB%8C%D8%B9%DB%8C%20%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C%20%D8%A8%D9%87%D8%A8%D9%88%D8%AF%20%D8%B9%D9%85%D9%84%DA%A9%D8%B1%D8%AF%20%D8%AC%D9%86%D8%B3%DB%8C%20%D8%AF%D8%B1%20%D9%85%D8%B1%D8%AF%D8%A7%D9%86%20%D9%88%20%D8%B2%D9%86%D8%A7%D9%86%20%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D9%81%D8%A7%D8%AF%D9%87%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%B4%D9%88%D8%AF.%20%D8%A8%D8%B1%D8%AE%DB%8C%20%D9%85%D8%B7%D8%A7%D9%84%D8%B9%D8%A7%D8%AA%20%D9%86%D8%B4%D8%A7%D9%86%20%D8%AF%D8%A7%D8%AF%D9%87%E2%80%8C%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%DA%A9%D9%87%20%D9%85%D8%B5%D8%B1%D9%81%20%D8%AC%DB%8C%D9%86%D8%B3%DB%8C%D9%86%DA%AF%20%D9%85%DB%8C%E2%80%8C%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%AF%20%D8%A8%D9%87%20%D8%A8%D9%87%D8%A8%D9%88%D8%AF%20%D8%B9%D9%85%D9%84%DA%A9%D8%B1%D8%AF%20%D8%AC%D9%86%D8%B3%DB%8C%D8%8C%20%DA%A9%D8%A7%D9%87%D8%B4%20%D8%B9%D9%84%D8%A7%D8%A6%D9%85%20%D9%85%D8%B1%D8%A8%D9%88%D8%B7%20%D8%A8%D9%87%20%D8%B9%D8%AF%D9%85%20%D8%AA%D9%88%D8%A7%D9%86%D8%A7%DB%8C%DB%8C%20%D8%AC%D9%86%D8%B3%DB%8C%20%D8%AF%D8%B1%20%D9%85%D8%B1%D8%AF%D8%A7%D9%86%20%D9%88%20%D8%B2%D9%86%D8%A7%D9%86%D8%8C%20%D9%88%20%D8%A7%D9%81%D8%B2%D8%A7%DB%8C%D8%B4%20%D8%AA%D9%88%D9%84%DB%8C%D8%AF%20%D9%87%D9%88%D8%B1%D9%85%D9%88%D9%86%E2%80%8C%D9%87%D8%A7%DB%8C%20%D8%AC%D9%86%D8%B3%DB%8C%20%DA%A9%D9%85%DA%A9%20%DA%A9%D9%86%D8%AF.%20%22%7D%7D%5D%7D%3C%2Fscript%3E%3C%21--FAQPage%20Code%20Generated%20by%20https%3A%2F%2Fsaijogeorge.com%2Fjson-ld-schema-generator%2Ffaq%2F--%3E[/vc_raw_html][/vc_column][/vc_row]